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Mongersen, un oligonucleotide antisenso orale diretto contro Smad7, nella malattia di Crohn in fase attiva


L’infiammazione correlata alla malattia di Crohn è caratterizzata da attività difettiva della citochina immunosoppressiva, fattore di crescita trasformante beta 1 ( TGF-beta1 ), a causa dell’alta espressione di Smad7, un inibitore di TGF-beta1.
Gli effetti di Mongersen, un oligonucleotide antisenso per via orale diretto contro Smad7, sono stati valutati in uno studio di fase II in pazienti con malattia di Crohn attiva.

Nello studio in doppio cieco, controllato con placebo, l'efficacia di Mongersen come terapia di induzione è stata valutata nei pazienti steroido-dipendenti o steroido-resistenti ( utilizzando la definizione secondo ECCO Consensus ) affetti da malattia di Crohn attiva ( punteggio CDAI di 220- 400 ).
I pazienti sono stati randomizzati a Mongersen 10, 40 o 160 mg/die oppure a placebo per 2 settimane.

Gli esiti primari erano la remissione clinica ( punteggio CDAI inferiore a 150 al giorno 15 e mantenuto per un periodo di 2 o più settimane ) e la sicurezza.
Gli endpoint secondari comprendevano la risposta clinica ( riduzione del punteggio CDAI di 100 punti ) al giorno 28.

La remissione clinica è stata raggiunta da un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con Mongersen 40 ( 55.0% ) e 160 mg/die ( 65.1% ) rispetto a placebo ( 9.5%; p inferiore a 0.0001 per entrambi ).
Nessuna differenza significativa nella remissione clinica è stata osservata per 10 mg/die ( 12.2% ) rispetto al placebo.

Il tasso di risposta clinica era significativamente maggiore tra i pazienti trattati con 10 ( 36.6% ), 40 ( 57.5% ) o 160 mg/die ( 72.1% ) di Mongersen rispetto al placebo ( 16.7%; p = 0.039, p = 0.0001 e p inferiore a 0.0001, rispettivamente ).

I tassi di eventi avversi e di reazioni avverse gravi sono risultati simili tra i gruppi.
Nove gravi effetti indesiderati si sono verificati in 6 pazienti ( placebo n = 1; Mongersen 10 mg, n = 3; 40 mg, n = 1; 160 mg, n = 1 ).
La maggior parte degli eventi avversi gravi consistevano in ricoveri in ospedale per complicazioni o sintomi associati alla malattia di Crohn, e comprendevano: febbre e tosse ( placebo ); dolore addominale ( n=2 ), peggioramento della malattia di Crohn e piressia ( Mongersen 10 mg ); posizionamento di un setone per fistola perianale e chirurgia per la trombosi emorroidaria ( Mongersen 40 mg ); e ustione termica ( Mongersen 160 mg ).

In conclusione, la terapia di induzione con Mongersen per la malattia di Crohn attiva è stata ben tollerata; non sono state osservate le tossicità riportate in precedenza con agenti antisenso ad azione sistemica.
Il trattamento con Mongersen ha prodotto miglioramenti significativi nella remissione clinica e nei tassi di risposta clinica entro 4 settimane dall'inizio del trattamento. ( Xagena2014 )

Fonte: UEG ( United European Gastroenterology ) Week, 2014

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